在大腦里有一種特殊的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞，它們是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中（包括腦和脊髓）特有的免疫細(xì)胞，屬于免疫細(xì)胞的 “亞型” 之一。免疫細(xì)胞是涵蓋全身各組織免疫活性細(xì)胞的總稱，而小膠質(zhì)細(xì)胞是免疫細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的 “專屬執(zhí)行者”。

這些小膠質(zhì)細(xì)胞占大腦中所有細(xì)胞的10%-15%。在健康狀態(tài)下，它們不斷伸展著觸角狀突起監(jiān)測(cè)大腦環(huán)境，通過吞噬作用清除死亡的細(xì)胞碎片、錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)聚集，以及對(duì)抗入侵的病原體，執(zhí)行著免疫防御和組織清理的重要任務(wù)，相當(dāng)于大腦的“哨兵”和“清潔工”。

然而，在阿爾茨海默病（AD）、桑德霍夫病（Sandhoff disease）等神經(jīng)退行性疾病中，小膠質(zhì)細(xì)胞可能會(huì)功能失常。在阿爾茨海默病中，異常β-淀粉樣蛋白無法被有效清除，形成斑塊；在Sandhoff病（一種罕見的遺傳性溶酶體貯積病）中，脂質(zhì)物質(zhì)異常積累，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。它們甚至有可能釋放炎癥因子，加速神經(jīng)元的損傷。

一直以來，科學(xué)家們都在尋找一種有效的方法，來重置或替換這些出現(xiàn)功能失常的小膠質(zhì)細(xì)胞，從而阻止神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程。傳統(tǒng)的骨髓移植理論上有替換部分小膠質(zhì)細(xì)胞的可能，但效率極低，往往不足 2%，并且需要依賴放化療進(jìn)行預(yù)處理，這不僅會(huì)誘發(fā)腦損傷，還會(huì)給患者帶來極大的痛苦，其臨床轉(zhuǎn)化之路困難重重。



全新策略：精準(zhǔn) “清障”，高效移植


2025年，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所團(tuán)隊(duì)在Science子刊：《Science Translational Medicine》（《科學(xué)?轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》）上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，他們開發(fā)出一種名為 “三周期小膠質(zhì)細(xì)胞清除移植法（Tri-Cyclic Microglial Depletion for Transplantation, TCMDT）” 的全新策略。無需放化療預(yù)處理，就能實(shí)現(xiàn)高效的小膠質(zhì)細(xì)胞移植，為治療神經(jīng)退行性疾病開辟了一條新途徑。



這種方法應(yīng)用于患有神經(jīng)退行性疾病的小鼠中，它的核心是分三個(gè)階段清除小鼠原有的功能障礙小膠質(zhì)細(xì)胞，然后移植健康的新細(xì)胞：

第一階段：使用實(shí)驗(yàn)性化合物PLX3397（一種CSF1R抑制劑，即一類針對(duì) “髓系細(xì)胞信號(hào)通路” 的精準(zhǔn)治療藥物）清除原生小膠質(zhì)細(xì)胞，為移植創(chuàng)造空間。

第二階段：進(jìn)一步清除殘留的功能障礙細(xì)胞，確保為新細(xì)胞提供足夠的“生態(tài)位”。

第三階段：完成清除過程后，將體外培養(yǎng)的健康小膠質(zhì)細(xì)胞移植到大腦關(guān)鍵區(qū)域（如皮層和海馬體）。


移植細(xì)胞：“入鄉(xiāng)隨俗”，恢復(fù)腦內(nèi)功能


研究團(tuán)隊(duì)通過 RNA 測(cè)序技術(shù)，詳細(xì)分析了移植細(xì)胞的基因表達(dá)譜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些移植后的小膠質(zhì)細(xì)胞，其基因表達(dá)譜與小鼠腦內(nèi)原本的內(nèi)源小膠質(zhì)細(xì)胞幾乎完全一致。


不僅如此，借助體內(nèi)雙光子成像技術(shù)，科學(xué)家們還觀察到，移植細(xì)胞在形態(tài)學(xué)和動(dòng)態(tài)功能上，也與內(nèi)源細(xì)胞毫無二致。這意味著，這些 “外來戶” 成功在大腦中 “安了家”，并且迅速 “入鄉(xiāng)隨俗”，開始履行小膠質(zhì)細(xì)胞的正常職責(zé)。



療效顯著：改善多種神經(jīng)疾病模型癥狀

為了驗(yàn)證 “三周期小膠質(zhì)細(xì)胞清除移植法” 的實(shí)際療效，研究人員在阿爾茨海默病和Sandhoff病的小鼠模型中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示：

在小鼠癥狀出現(xiàn)前進(jìn)行移植，成功替代了缺陷細(xì)胞，并顯著減緩了神經(jīng)元的退化。

移植的健康小膠質(zhì)細(xì)胞能夠充分嵌入大腦網(wǎng)絡(luò)，獲得與內(nèi)源性細(xì)胞相似的特性，執(zhí)行正常的監(jiān)測(cè)和修復(fù)功能。

接受治療的小鼠表現(xiàn)出更好的認(rèn)知功能和行為表現(xiàn)，疾病進(jìn)展明顯減緩。

與傳統(tǒng)骨髓移植方法相比，這種新治療方法具有明顯優(yōu)勢(shì)：

傳統(tǒng)方法需要放療或化療進(jìn)行預(yù)處理，這對(duì)大腦可能造成損傷；新方法直接靶向小膠質(zhì)細(xì)胞，避免了全身性預(yù)處理的傷害。

傳統(tǒng)方法產(chǎn)生的替代細(xì)胞并非真正的小膠質(zhì)細(xì)胞，而是外周來源的髓系細(xì)胞，其基因表達(dá)和功能與原生小膠質(zhì)細(xì)胞不同；新方法移植的是真正的小膠質(zhì)細(xì)胞，能夠更好地整合并執(zhí)行正常功能。

研究顯示，新方法的細(xì)胞替換效率顯著高于傳統(tǒng)方法，移植的細(xì)胞能夠在腦中存活并發(fā)揮功能長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。

小結(jié)

全球有超過5500萬(wàn)人患有癡呆癥，其中阿爾茨海默病是最常見的類型。每年新發(fā)病例高達(dá)1000萬(wàn)，即每3.2秒就有一人患病。

廈門大學(xué)的這項(xiàng)研究為我們應(yīng)對(duì)神經(jīng)退行性疾病提供了全新思路——不僅針對(duì)異常蛋白或生化通路，而是直接更換大腦中的“守護(hù)細(xì)胞”。

相比于傳統(tǒng)的骨髓移植方法，“三周期小膠質(zhì)細(xì)胞清除移植法” 具有更高的安全性和可行性，為小膠質(zhì)細(xì)胞替代療法的臨床轉(zhuǎn)化帶來了新希望。

未來，該方法有望與人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)相結(jié)合，根據(jù)患者的具體病情和基因特征，量身定制個(gè)性化的小膠質(zhì)細(xì)胞移植方案。

該技術(shù)一旦成熟，將為阿爾茨海默病、桑德霍夫病、白質(zhì)腦病等多種小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者帶來前所未有的治療曙光，讓更多患者重獲健康生活。