提到腦部炎癥，很多人可能會(huì)覺(jué)得陌生，但它與阿爾茨海默病、自閉癥、癲癇、抑郁癥等疾病息息相關(guān)，它就像一顆隱藏在大腦中的 “定時(shí)炸彈”，悄悄威脅著我們的神經(jīng)健康。



腦部炎癥性疾病主要指由感染（病毒、細(xì)菌）、自身免疫反應(yīng)或其他原因引起的腦實(shí)質(zhì)、腦膜及相關(guān)組織的炎癥。

無(wú)論是阿爾茨海默病、腦梗死等疾病引發(fā)的繼發(fā)性炎癥，還是腦部損傷后出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)，都會(huì)破壞大腦內(nèi)的微環(huán)境 —— 激活過(guò)度活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中的主要免疫細(xì)胞），釋放大量炎癥因子，進(jìn)而損傷神經(jīng)細(xì)胞、影響認(rèn)知功能，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致記憶衰退、行動(dòng)障礙等不可逆后果。


神經(jīng)功能損害

腦炎會(huì)導(dǎo)致病原體侵犯腦組織，造成神經(jīng)細(xì)胞死亡或功能異常，直接影響大腦功能，導(dǎo)致認(rèn)知障礙、記憶力下降及語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)能力受損。

阿爾茨海默病

腦部炎癥如腦膜炎或腦炎可能導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)生。這些炎癥可能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡和損傷，進(jìn)而影響大腦的功能。

抑郁癥

炎癥可能影響調(diào)節(jié)情緒的腦區(qū)，比如前額葉皮層、海馬體、杏仁核，還可能干擾多巴胺、5 - 羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的合成與傳遞，進(jìn)而導(dǎo)致情緒低落、興趣減退等類(lèi)似抑郁癥的表現(xiàn)。

癲癇

腦炎造成的炎癥損傷神經(jīng)元致其異常放電，或形成腦組織水腫、瘢痕破壞正常腦功能，進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)元過(guò)度同步放電，從而引發(fā)癲癇發(fā)作。

長(zhǎng)期后遺癥

即使腦炎及時(shí)治療，部分患者仍可能遺留頭痛、疲勞、失眠等長(zhǎng)期后遺癥，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。




傳統(tǒng)的腦部炎癥干預(yù)手段，一直面臨著一道 “難關(guān)”—— 血腦屏障。這層由血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接形成的 “保護(hù)墻”，雖然能阻止有害物質(zhì)進(jìn)入大腦，卻也讓大部分藥物難以穿透，導(dǎo)致治療效果較差。

不過(guò)，隨著生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一種 “鼻噴外泌體” 的新給藥方式，正為改善腦部炎癥帶來(lái)全新可能。

關(guān)于外泌體與腦炎治療

外泌體是直徑約30-150納米的脂質(zhì)雙層膜小囊泡，幾乎所有的細(xì)胞都能產(chǎn)生和釋放外泌體。它們攜帶蛋白質(zhì)、RNA等多種生物活性物質(zhì)，在細(xì)胞間信息傳遞中扮演著關(guān)鍵角色。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體具有顯著的抗炎和修復(fù)功能，而且比直接使用干細(xì)胞更安全、更容易保存和運(yùn)輸。

外泌體治療腦部炎癥的作用機(jī)制多樣且復(fù)雜。研究表明，它們能夠：

抑制神經(jīng)炎癥

調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化狀態(tài)，減少TNF-α等促炎因子的釋放。在癲癇模型中，鼻滴外泌體后TNF-α水平降低了58%。

TNF-α（Tumor Necrosis Factor-α，腫瘤壞死因子 -α）是人體內(nèi)一種關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子，主要由免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞）分泌，在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡（程序性死亡）及組織修復(fù)中發(fā)揮核心作用。

促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)

外泌體攜帶的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和特定miRNA能幫助修復(fù)受損神經(jīng)元，促進(jìn)突觸重建。

改善血腦屏障完整性

上調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)，減輕腦水腫，為大腦提供更好的保護(hù)環(huán)境。

外泌體與鼻腔給藥

 “鼻噴” 是一種巧妙的給藥方式。鼻腔黏膜下分布著豐富的神經(jīng)和血管，且與大腦之間存在 “直接通道”（如嗅覺(jué)神經(jīng)通路、三叉神經(jīng)通路），鼻噴外泌體通過(guò)這兩條通路，繞過(guò)血腦屏障直接進(jìn)入大腦。

2024年《Pharmaceutics》（《藥劑學(xué)》）期刊的一篇研究報(bào)道顯示，靜脈注射的外泌體只有0.005%-0.01% 能夠到達(dá)大腦，效率極低。而外泌體經(jīng)鼻噴后1小時(shí)內(nèi)就可在嗅神經(jīng)中檢測(cè)到外泌體，且在24小時(shí)內(nèi)持續(xù)增加。

這種方法使大腦中的外泌體分布量顯著高于靜脈注射，為治療腦部疾病提供了更高效的遞送方式。


研究與結(jié)果



2024年《pharmaceutics》雜志刊載了日本北海道大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院神經(jīng)外科的研究者，針對(duì)外泌體鼻腔給藥的作用機(jī)制開(kāi)展的一項(xiàng)臨床前研究。

這項(xiàng)研究表明，通過(guò)鼻腔外泌體給藥，微小的外泌體能在很短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)入大腦，并成功地減少了微膠質(zhì)細(xì)胞炎癥和神經(jīng)損傷，讓受試大鼠恢復(fù)了認(rèn)知功能。


（*短期和長(zhǎng)期記憶障礙測(cè)試。接受鼻內(nèi)外泌體的動(dòng)物在準(zhǔn)確性、行程距離、參考錯(cuò)誤和工作錯(cuò)誤方面表現(xiàn)出更好的記憶功能。黑色：外泌體組，灰色：PBS組，*: p < 0.05。）

腦部炎癥的核心問(wèn)題之一，是小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活。當(dāng)外泌體到達(dá)大腦后，會(huì)通過(guò)其攜帶的生物活性物質(zhì)，“安撫” 過(guò)度活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞，減少腫瘤壞死因子（TNF - α）、白細(xì)胞介素（IL - 6）等炎癥因子的釋放，就像給 “失控的免疫衛(wèi)士” 按下 “減速鍵”，快速平息腦部的炎癥 “風(fēng)暴”。


（海馬小膠質(zhì)細(xì)胞激活. 在PBS中可明顯觀察到活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，表現(xiàn)為細(xì)胞增殖和形態(tài)變?yōu)樽冃蜗x(chóng)形狀. 相反，這些變化在外泌體抑制組（上圖和左下圖）中顯著減少，BAR=100μm. 發(fā)現(xiàn)用Exosparkler（綠色）標(biāo)記的外泌體與小膠質(zhì)細(xì)胞（橙色）共定位. 提示外泌體的抗炎作用（DAPI的核抑制作用）. 右下面板）. 條=20μm，**：p<0.01.）



（ 與PB處理組相比，外泌體處理組表現(xiàn)出較低的細(xì)胞因子表達(dá). 描述了IL-1B（上圖）、IL-6（中圖）和TNF-α（下圖）的水平. 條形=100μm，*：p<0.05.）

炎癥消退后，外泌體還會(huì)發(fā)揮修復(fù)作用。它能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡信號(hào)，阻止神經(jīng)細(xì)胞因炎癥而 “死亡”，尤其是保護(hù)大腦中負(fù)責(zé)記憶的關(guān)鍵區(qū)域 —— 海馬體。

當(dāng)炎癥得到控制、神經(jīng)損傷得到修復(fù)后，大腦的正常功能也會(huì)逐步恢復(fù)。無(wú)論是腦損傷后的認(rèn)知障礙，還是神經(jīng)退行性疾病伴隨的記憶衰退，鼻噴外泌體都展現(xiàn)出了改善潛力。


小結(jié)

目前，鼻噴外泌體改善腦部炎癥的研究已經(jīng)取得了不少突破。雖然這項(xiàng)技術(shù)仍處于發(fā)展階段，部分研究還停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面，針對(duì)不同腦部疾病的療效、長(zhǎng)期使用的安全性，以及大規(guī)模臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化方案，還需要更多研究來(lái)驗(yàn)證。

但鼻噴外泌體為腦部炎癥的干預(yù)打開(kāi)了一扇 “便捷之門(mén)”。隨著研究的不斷深入，未來(lái)它或許會(huì)成為改善神經(jīng)炎癥、保護(hù)大腦健康的重要手段，讓更多受腦部疾病困擾的人，能夠通過(guò)簡(jiǎn)單、安全的方式，守護(hù)自己的神經(jīng)健康，重拾清晰的認(rèn)知與高質(zhì)量的生活。